TUMORES DE PARTES BLANDAS
Dr. Tomás Acha García
Unidad Oncología Pediátrica.
Hospital Materno-Infantil. Malaga
Los sarcomas de partes blandas (SPB) forman un amplio grupo de tumores, que en el conjunto de todos los pediátricos representan un 7,1% , con una incidencia de 8 casos por millón de niños menores de 15 años. Dentro de este amplio grupo distinguiremos dos categorías fundamentales, que estarían formadas por los tumores de tipo rabdomiosarcoma (RMS) que constituyen un 3,5 - 4,6% del total y un 50,9% de los SPB y por otro gran grupo misceláneo (no RMS) en el que se incluirían el resto de los sarcomas de partes blandas.
Estos tumores se desarrollan a partir de los tejidos mesenquimales, excepto de hueso y cartílago, y se pueden originar del músculo, tejido graso, vasos, tejido fibroso y otros tejidos de soporte. De hecho podríamos afirmar que estos tumores crecen a partir de todos los tejidos existentes entre la piel y el hueso. De lo anteriormente expuesto podremos deducir que se pueden encontrar en cualquier parte del cuerpo. Respecto a su distribución geográfica, los SPB presentan un alta tasa de incidencia en nuestro pais y en los americanos de raza blanca y los hispánicos que habitan en U.S.A.; las tasas más bajas se encuentran en Japón, China, India y Filipinas.
RABDOMIOSARCOMA
Es el tipo más frecuente dentro de los SPB y ocupa el tercer lugar en la incidencia de los tumores sólidos extracraneales, tras el neuroblastoma y el tumor de Wilms. Fue descrito por Weber en 1854 y cuando sólo se utilizaba la cirugía como arma fundamental del tratamiento, la supervivencia alcanzaba un 30% aproximadamente. En la década de los setenta (1974-1976) el porcentaje de supervivientes a los cinco años se situaba en el 61%, subiendo en la de los noventa (1989-1994) hasta el 76%, según datos publicados por el NCI Surveillance, Epidemilogy, and End Results Program de 1998.
La clara mejoría obtenida en la supervivencia de estos pacientes, se debe sobre todo a la aplicación de tratamientos multidisciplinarios adaptados a grupos específicos de riesgo, separación clara de los distintos estadíos y a los avances en las medidas de sostén. Dada la escasa incidencia global de estas patologías, también ha sido fundamental la creación de diversos grupos de trabajo nacionales e internacionales para valorar los resultados con los distintos tipos de tratamiento. Así en 1972 se forma en U.S.A. el “Intergroup Rhabdomyosarcoma Study” (IRS) y en 1975 en Europa la Societé International d’Oncologie Pédiatrique (S.I.O.P.) forma otro grupo de estudio cooperativo para el estudio y tratamiento de estos tumores.
Clasificacion histólogica
En la actualidad se sigue una clasificación propuesta por un grupo de patólogos de los distintos
Clasificación Internacional
de los RMS (ICR)
I. Buen pronóstico
a. RMS botriode
b. RMS de células
fusiformes
II. Pronóstico intermedio
a. RMS embrionario
III. Mal pronóstico
a. RMS alveolar
b. Sarcoma indiferenciado
RMS: rabdomisarcoma
La supervivencia a los 5 años de los distintos subtipos varía entre un 95% de los pacientes con RMS botrioide al 54% en los de tipo alveolar. Los embrionarios no-botrioide del grupo intermedio estarían en un 67%. Respecto a la frecuencia, los embrionarios contituyen un 49% de los casos, los alveolares un 32% y los de tipo botrioide el 6%.
Otra propuesta muy interesante de esta clasificación, es que cualquier hallazgo compatible con el tipo alveolar hará automáticamente encuadrar a ese tumor dentro del grupo de peor pronóstico y tratamiento más agresivo; la variante de tipo “sólido” también se incluiría en este grupo. Los diferentes subtipos de la clasificación serían fuertemente predictivos de la supervivencia además de los ya conocidos de la localización del tumor primitivo, estadío y tamaño tumoral.
Biología molecular y citogenética
En el RMS existen alteraciones cromosómicas de tipo numérico y estructural; el contenido celular de ADN (ploidía) puede tener importancia pronóstica. En el tipo embrionario suele presentarse hiperdiploidía y tetraploidía en el alveolar. Respecto a las anomalías estructurales, el RMS alveolar presenta una traslocación de los cromosomas 2 y 13, el t(2;13)(q35;q14), en el que el gen PAX3 se fusiona dentro de la banda 2q35 con el gen FKHR en la banda 13q14. También se han encontrado mutaciones del gen p53 en el 50% de los casos, tanto alveolares como embrionarios. En el subtipo embrionario se han encontrado mutaciones puntuales de los proto-oncogenes NRAS y KRAS, más frecuentemente que en el alveolar. En este último subtipo se presenta en un 10% amplificación del gen NMYC.
Estadíos clínicos y factores pronósticos
El sistema de estadiaje más utilizado es el propuesto por el IRS en 1972, que establece cuatro grupos basándose en la cantidad de tumor residual tras la cirugía inicial y en el grado de diseminación tumoral en el momento del diagnóstico. En la actualidad se considera además el sistema TNM que
Newton WA, Gehan EA, Webber BL, et al.: Classification of rhadomyosarcomas and related sarcomas: pathologic aspects and proposal for a new classification-An Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 76(6): 1073-85, 1995.
Maurer HM: The IntergroupRhabdomyosarcoma Study. Objetives and clinical staging calssification. J Ped Surg 10: 977-978, 1975.
tiene en cuenta la localización del tumor primario, su diámetro mayor, la afectación de estructuras vecinas, las características de los ganglios linfáticos y la presencia o no metástasis.
ESTADÍOS CLÍNICOS SEGÚN EL COMITÉ DEL IRS
Grupo I:
Enfermedad localizada, completamente resecada (14%)
Confinada al órgano
o músculo de origen
Infiltración fuera
del órgano o músculo de origen; no afectación de ganglios
regionales
Grupo II:
Resección macroscópica total con diseminación regional
(20%)
Tumores resecados
macrocópicamente con tumor residual
Microscópico
Enfermedad regional, completamente
resecada, con afectación
Ganglionar, infiltración
por el tumor de un órgano adyacente o ambos
Enfermedad regional
con ganglios afectados, resecada
Macroscópicamente,
pero con tumor residual microscópico
Grupo III:
Resección incompleta o biopsia con enfermedad residual
macroscópica (48%)
Grupo IV:
Metastásis a distancia iniciales (18%)
Dentro de los factores pronósticos consideraremos el adecuado estadiaje y encuadramiento de los pacientes en el grupo adecuado de tratamiento (tratamiento por grupos de riesgo). Para el grupo I (sin tumor residual tras la cirugía), la supervivencia a 5 años es del 90% en estudio IRS-III; del 80% para el grupo II, del 70% con enfermedad residual macroscópica tras la cirugía (grupo III) y muy desfavorable en los casos de enfermedad metastásica (20%). Según el sitio de origen tendrán mejor pronóstico los de localización orbitaria y del aparato genitourinario (paratesticular y vagina) y más desfavorable los protáticos y vesicales, los de extremidades y los parameníngeos. Otro factor a considerar es el tamaño del tumor primitivo, con mejor pronóstico si la lesión inicial es menor de 5 cms. Según la histología ya se comentó que el tipo alveolar presenta el pronóstico más desfavorable, incluyéndose todos estos pacientes en el grupo de tratamiento más agresivo.
Diagnóstico
Tras una historia clínica detallada para valorar el tiempo de evolución, los síntomas fundamentales y los antecedentes personales y familiares, pasaremos a estudiar el tumor primitivo, su tamaño y la extensión de la enfermedad. Se efectuarán los estudios de imagen adecuados con Rx de tórax, TAC/RNM del tumor, ecografía-doppler, gammagrafía ósea, valoración de médula ósea y hemograma y bioquímica sanguíneos. Al ser tumores de partes blandas, la RNM será el método diagnóstico de elección para al valoración inicial y para el seguimiento de estas lesiones. El eco-doppler está adquiriendo cada vez más importancia, ya que puede valorar la vascularización del tumor y su evolución con el tratamiento. En ambos casos no se somete al paciente a radiaciones ionizantes. Posteriormente se tomará una biopsia adecuada para el estudio histológico, inmunohistoquímico y genético.
Clínica
La media de edad en el momento del diagnóstico es de 7 años, pero la incidencia es máxima entre los 2 y 5 años. Como ya señalamos al principio estos tumores pueden desarrollarse en cualquier
parte del cuerpo; los signos
clínicos que producen son los de una masa de diversa
localización, sin historia de traumatismo asociado o bien la alteración
de una función orgánica determinada secundaria al crecimiento
tumoral. La distribución porcentual de las distintas localizaciones
sería:
Aparato genitourinario
Suelen localizarse en la vejiga y en la próstata; los vesicales cursan con hematuria o síntomas de obstruccíon urinaria. Los prostáticos se manifiestan como una masa pélvica y por síntomas obstructivos; menos frecuentes son los de vagina , típicos de niñas pequeñas y de histología botrioide, produciendo una secreción vaginal serosanguinolenta. Los paratesticulares se dan en varones pre y postpuberales, manifestándose como una masa escrotal indolora o inguinal unilaterales.
Extremidades
Se manifiestan como una masa de partes balndas, que puede ser dolorosa y estar enrojecida con aumento de la sensibilidad en la zona afecta; en el 50% de los casos son de histología alveolar.
Parameníngeos
Localizados en nasofaringe, cavidad nasal, senos paranasales, región otomastoidea media, fosas pterigopalatinas e infratemporales. Clínicamente producen obstrucción nasal, auricular y puede producir secreción serosanguinolenta y afectación de pares craneales. Pueden extenderse directamente al SNC en casi un 50% de los casos.
Cabeza y cuello
Localizados en cuero cabelludo, cara, mucosa bucal, orofaringe, laringe y cuello. Se manifiestan como tumoraciones indoloras.
Órbita
Producen exoftalmos y oftalmoplejía y dada su superficialidad suelen diagnosticarse precozmente, antes de su diseminación a distancia.
Otras localizaciones
Los intratorácicos y retroperitoneales dan pocos síntomas hasta que alcanzan un gran tamaño; los de localización torácica producen tos y dificultad respiratoria.
Pappo AS, Shapiro DN, et al: Biology and therapy of pediatric rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 13:2123-2139, 1995.
Tratamiento
En los RMS se utilizan las tres armas terapéuticas clásicas en oncología, que son la cirugía, la radioterapia (RT) y la quimioterapia (QT). Dado que los tumores infantiles son muy infrecuentes, estos pacientes deben ser tratados en centros especializados y que colaboren en los estudios multicéntricos que actualmente se llevan a cabo. Como mencionamos al principio existen dos grandes grupos de estudio para los RMS; el IRS en U.S.A. que inicio sus trabajos en 1972 con el IRS-I y que actualmente desarrolla el IRS-IV desde 1992. En Europa la S.I.O.P. inició otro grupo de trabajo en 1975 y ha completado desde entonces otros dos estudios, el MMT-84 (Malignant Mesenchymal Tumor) y el MMT-89. Están abiertos en la actualidad el MMT-95 y el MMT-98. El objetivo de estos grupos de estudio es reunir un número adecuado de pacientes en un período de tiempo no muy prolongado, a los que se indicará un determinado tratamiento, según los diversos grupos de riesgo; en ocasiones se indicarán opciones de tratamiento distintas y se compararán los resultados (randomización). Los distintos estudios se basan en los resultados previos para proponer nuevas opciones de tratamiento y se pretende en todo caso mejorar siempre los resultados previos de .supervivencia. Sirva como ejemplo referir que en los tres primeros estudios del IRS se reunieron 2700 pacientes con este diagnóstico y en los de la SIOP otros 1000 . Por supuesto estos dos grupos no trabajan de forma aislada y en los últimos años se han establecido reuniones conjuntas para valorar los distintos resultados. La supervivencia a 5 años de todos los pacientes encuadrados en los estudios del IRS ha pasado de un 55% en el IRS-I a un 71% en el IRS-III. Los resultados de la SIOP son superponibles.
Cirugía
Fue el primer tipo de tratamiento utilizado en estos tumores. En la actualidad su objetivo fundamental es la eliminación del tumor primario, pero esto dependerá de su extensión y localización. Siempre se deben cumplir los principios de una cirugía oncológicamente satisfactoria (márgenes adecuados, valoración regional y ganglionar, adecuado manejo vascular etc.) y que no sea mutilante. Las segundas intervenciones para comprobar la remisión completa no están indicadas si la evaluación clínico-radiológica es negativa.
Radioterapia
Constituye una parte importante en el tratamiento de los RMS, como terapia complementaria local en los casos en que la cirugía no pudo lograr el control total del tumor. Esto es frecuente en las localizaciones de cabeza, cuello y pelvis; así se radiarán todas las localizaciones parameníngeas, los tumores orbitarios con posible masa residual y todos los casos con recaída local. Las dosis habituales son de 45 Gy fraccionadas en 1,8 Gy por sesión. En el estudio IRS-IV se está valorando la efectividad de la radioterapia hiperfraccionada, que pretende mejorar el control local del proceso al aumentar las dosis a 59,4 Gy, pero dividiendo la dosis diaria con un intervalo de 8 horas, lo que no aumentaría la morbilidad producida.
Quimioterapia
La necesidad del control de la enfermedad a distancia (metástasis) tras la realización de la cirugía o la aplicación de RT, sentó las bases para el inicio del tratamiento con quimiotearpia; este tipo de terapéutica tendrá como objetivo fundamental erradicar los depósitos microcópicos de la enfermedad y también actuará a nivel local con reducción o incluso supresión de la masa tumoral. En muchos
Ortega JA: Sarcomas de partes blandas en la infancia. En Madero L, Muñoz A (eds): Hematología y Oncología Pediátricas. Madrid, Ediciones Ergon S.A.,1997, 537-556.
casos, cuando menos, puede hacer operable un tumor que inicialmente no lo era o puede reducir la zona a irradiar.
Los primeros estudios con este tipo de tratamiento se iniciaron en 1960, cuando se evidenció la actividad de la vincristina, de la actinomicina D y de la ciclofosfamida frente al RMS. Posteriormente se demostró la actividad de la doxorrubicina, melfalán y cisplatino y recientemente se han incorporado al tratamiento del RMS la ifosfamida y el etopósido. Los tres primeros fármacos mencionados (vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida) han sido la asociación más utilizada a lo largo de los últimos 30 años (régimen VAC) y han constituido la base de todos los tratamientos quimioterápicos posteriores.
Como hemos mencionado anteriormente, el avance en la mejoría de la supervivencia de estos pacientes se ha conseguido gracias a los grandes grupos cooperativos internacionales organizados para el tratamiento de este tumor. Actualmente se tiende a realizar los tratamientos según los grupos de riesgo que se establecen determinando lo más exactamente posible los grupos clínicos, histología y estudios oncogenéticos de cada paciente y tumor. Así se realizarán tratamientos lo menos agresivos posibles en los pacientes de bajo riesgo y otros más agresivos desde el principio en los casos que reúnan factores pronósticos desfavorables.
En España la mayoría de los centros hospitalarios seguimos los protocolos de la SIOP para los RMS. Como ya se mencionó el estudio actual en marcha es el MMT-95 que considera varias estrategias de tratamiento según el estadío clínico, el TNM, la localización y la histología, considerando de alto riesgo la histología alveolar de cualquier estadío. En la pauta menos agresiva se utiliza sólo actinomicina D y vincristina durante 9 semanas, después de la cirugía. La pauta estandar añade ifosfamida a la vincristina y actinomicina D y si no se obtiene una buena respuesta carboplatino, epirrubicina y etopósido (27 semanas). En la pauta más agresiva se utilizan las seis drogas referidas de entrada con mayores dosis de ifosfamida (27 semanas). Hasta hace unos meses se habían registrado en este estudio 676 pacientes, con revisión centralizada de la anatomía patológica y con randomización en dos ramas en la pauta de alto riesgo. En los estadíos IV, dados los malos resultados conseguidos hasta la actualidad (supervivencia global a los 3 años del 20%), se ha propuesto el inicio de un protocolo (MMT-98) que establece dos grupos de riesgo (mayores y menores de 10 años y afectación o no de hueso y médula ósea. En la estrategia de riesgo estandar se utilizan las drogas referidas anteriormente pero a dosis aumentadas y ciclos tipo VAC de mantenimiento; en el de alto riesgo se utilizarían drogas únicas como estudio “ventana” inicialmente y tras valoración de la respuesta se iniciaría monoterapia secuencial a altas dosis de ciclofosfamida, etopósido y carboplatino, todo ello con terapia de soporte celular con “stem cell” de sangre periférica.
OTROS SARCOMAS (no RMS)
Son mucho menos frecuentes que los RMS y en general tienen mejor pronóstico en el niño que en el adulto; algunos tipos (fibrosarcoma, fibromatosis desmoide) tienen un carácter agresivo localmente, pero no producen metástasis y se pueden curar sólo con cirugía. Debido a la gran variabilidad en el pronóstico y la biología de estos tumores, según la edad del paciente, la histología, el sitio primario y
Pappo AS, Shapiro
DN, Crist WM:Rhabdomyosarcoma. Biology and Treatment. Pediatr Clin North
Am 44:953-972, 1997.
Miser JS, Triche
TJ et al.: Other soft tissue sarcomas of childhood. In Pizzo PA, Poplack
DG, Eds.:Principles and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven,
3rd ed., 865-888, 1997.
el grado de extensión el tratamiento debe ser individualizado en cada caso, para evitar la morbilidad a largo plazo y conseguir la máxima supervivencia.
Clasificación histológica
Los tipos más frecuentes
son: