Dr. José Sánchez de Toledo Codina
Jefe de la Unidad de Oncohematologia del Hospital Universitario Materno Infantil Vall d’Hebron. Barcelona. Presidente de la Sociedad Española de Oncología Pediátrica (SEOP).

La incidencia de cáncer en la infancia es de 120 nuevos casos anuales por cada millón de niños menores de quince años.  Las altas tasas de supervivencia conseguidas en los últimos veinte años y que globalmente se sitúan alrededor del 68% han dado lugar a que en la actual década uno de cada mil jóvenes que han cumplido o cumplen los veinte años de edad, sea un superviviente de cáncer infantil.  Este dato es de suma  importancia pues comporta una serie de connotaciones que abarcan desde aspectos sanitarios  a  factores socioeconómicos relacionados con la plena integración social de nuestros niños curados de cáncer ( 1 ).

Desde que allá por la década de los años sesenta se introdujeron en la práctica clínica las primeras drogas quimioterápicas con capacidad de inducir el control local y metastásico de la enfermedad ( 2 ) han sido muy importantes los avances conseguidos en la supervivencia de los pacientes pediátricos afectos de cáncer. La utilización adecuada de los tres pilares fundamentales del tratamiento, cirugía, radioterapia y quimioterapia ha contribuido al incremento progresivo de la supervivencia  tanto a las leucemias como a la mayoría de los tumores sólidos.

Sin embargo,  pese a la supervivencia actual,  el impacto tanto sanitario como socioeconómico y psicosocial del cáncer es importantísimo.  En la década actual emerge una nueva aproximación basada en la aplicación de la biología molecular al conocimiento del cáncer, su pronostico y tratamiento.

El  largo camino recorrido en los últimos veinticinco años se ha basado en diversos puntos. Los avances se han concretado fundamentalmente en la aplicación adecuada de la quimioterapia y radioterapia para un grupo de tumoraciones, las pediátricas de probada quimiosensibilidad la mayoría de ellas.  Conocida es la sensibilidad a la quimioterapia  de las Leucemias, de los Linfomas no Hodgkin y de los tumores germinales entre otros.  Las técnicas terapéuticas basadas en los conceptos de intensidad dosis-respuesta con soporte de transplante de médula ósea, utilización de células progenitoras de sangre periférica o sangre de cordón umbilical ( 3 ) han sido objeto de progresiva evolución y de su correcta indicación.  El control local de la enfermedad logrado a través de la quimioreducción y de una cirugía radical han permitido concretar cada vez mejor las indicaciones de la radioterapia y ello, unido a una disponibilidad de nuevas fuentes de energía, disminuir los efectos iatrogénicos de la misma.  Ello se ha visto complementado por un diagnóstico precoz basado fundamentalmente en un mejor reconocimiento por parte del pediatra de los signos y síntomas que acompañan a la presentación del cáncer así como al control de las poblaciones pediátricas consideradas de riesgo en cuanto a desarrollar cáncer. ( 5 ).  El control de aquellos factores ambientales que pueden contribuir al desarrollo de cáncer también ha sido de indudable importancia.  Todo ello ha incidido en el progresivo desarrollo de métodos de prevención y de diagnóstico precoz, estos últimos de valor controvertido como es el caso de los programas de detección precoz mediante la determinación de catecolaminas en el neuroblastoma. Indiscutiblemente los estudios epidemiológicos son un elemento de indudable valor y prueba de ello en nuestro medio es el trabajo desarrollado por el Registro Nacional de Tumores Pediátricos en cuanto al conocimiento de la realidad del cáncer infantil en nuestro país.   Por otra parte el desarrollo de la cirugía y de los diferentes medios de soporte a la misma (anestesia, nuevas técnicas, cuidados intensivos, etc.) han complementado los avances en el campo de la quimioterapia y radioterapia.  Un elemento fundamental ha sido el cambio conceptual en cuanto a la aplicación de la cirugía.  Los intentos de exéresis quirúrgica inicial en ocasiones incompleta o mutilante ha dado paso a una cirugía secundaria llevada a cabo tras la citoreducción inducida por la quimioterapia, lo cual ha llevado a incrementar las tasas de control local.  Un fiel exponente de la combinación de la quimioterapia con técnicas quirúrgicas avanzadas es el resultado conseguido en el tratamiento de los tumores óseos en los cuales la cirugía mutilante ha dado paso en casos seleccionados a una cirugía conservadora  con los implantes de endoprótesis.  El desarrollo de las técnicas de imagen (Radiología convencional, Ecografía, TAC, RM) y de medicina nuclear (gammagrafías, metaiodobenzilguanidina, galio) ha permitido un diagnóstico más correcto, un mejor estadiaje y el seguimiento evolutivo de los procesos neoplásicos.  Por otra parte ha sido importantísima la evolución en el campo de la anatomía patológica.  El diagnóstico morfológico se ha complementado con el desarrollo de la biología molecular, actualmente la inmunohistoquimia y la citogenética permiten no solo tipificar correctamente las neoplasias hematológicas y los tumores morfológicamente indiferenciados sinó que participan de la detección de la enfermedad residual mínima (6.7).  La prevención del cáncer emerge como un concepto actual y futuro que puede dar paso a aproximaciones mucho más audaces y racionales como las de la quimioprevención.  La mayor disposición de recursos económicos así como una mejor información ha estimulado en los últimos años la investigación básica del cáncer.  Por último los medios de soporte como son las nuevas generaciones de antieméticos (8) o los factores de crecimiento hematopoyéticos (9) han contribuido a mejorar la calidad de vida de los niños así como la tolerancia al tratamiento. También la concienciación de la importancia del control del dolor y de la necesaria y adecuada asistencia al enfermo terminal son otros elementos de indudable valor en el tratamiento integral del niño afecto de cáncer.  De ello son exponentes los programas en Asistencia Domiciliaria actualmente en curso.

Perspectivas actuales.-

Los nuevos enfoques en el campo de la terapéutica del cáncer se instrumentan en la interrelación entre la clínica y la biología molecular.

El descubrimiento de los proto-oncogenes celulares (genes normales con poder de transformación) y más recientemente de los genes supresores de tumor (genes que regulan el crecimiento a través de proteínas que suprimen la formación tumoral) ha permitido desarrollar una hipótesis unitaria para la inducción y progresión del cáncer humano.  Actualmente existe consenso en que la mayoría de tumores presentan una expansión clonal de células la cuales adquieren alteraciones en los genes que normalmente regulan el crecimiento celular y el desarrollo.  Estos conocimientos es posible permitan afrontar el proceso terapéutico desde el terreno de la terapia génica.  Habitualmente las lesiones neoplásicas tienden a volverse más agresivas con el paso del tiempo y ello refleja la acumulación de cambios genéticos los cuales confieren una ventaja selectiva para el crecimiento de subpoblaciones específicas de células malignas (10).

Los problemas actuales en cuanto a la curación del cáncer se centran en diferentes puntos:
uno de ellos es el fallo en la consecución del control en la enfermedad avanzada y metastásica en base a la heterogeneidad del proceso neoplásico y a ello se une por otra parte la adquisición por parte de la célula de diversos mecanismos de resistencia, lo cual influye en la supervivencia y en el incremento de la toxicidad ya de por sí inherente a la quimioterapia.  Indudablemente la investigación en el campo del desarrollo de la resistencia de la célula neoplásica a la quimioterápica a través de la expresión de genes que regulan la multiresistencia farmacológica (11), abre nuevas puertas al tratamiento.  El conocimiento de los mecanismos del desarrollo del proceso metastásico y su posible interferencia abre un insospechado campo de actuación en el tratamiento del cáncer.

Un mejor conocimiento de los mecanismos de carcinogénesis nos ha de permitir una mejor prevención de la enfermedad.  Hemos de tener en consideración algunos de los fenómenos que actualmente conocemos con el concepto de ecogenética y que tienen por base la interacción entre gen y medio ambiente, algunos de estos ejemplos pueden ser la relación entre exposición a la luz ultravioleta de los pacientes afectos de albinismo o xeroderma pigmentoso y el riesgo de cáncer cutáneo.
El desarrollo de nuevos marcadores tumorales que complementen a los ya conocicos como la alfa fetoproteína, Beta HCG, catecolaminas, etc. nos ha de permitir disponer de ellos tanto en el proceso diagnóstico como en el seguimiento evolutivo de nuestros pacientes y la detección de la enfermedad residual.  Hasta el momento existe una relativa incapacidad para monitorizar el impacto del tratamiento en la célula cancerosa.

Las limitaciones al tratamiento antineoplásico en el campo de la oncología pediátrica actualmente se halla condicionado por diversos aspectos.  Una de ellas es la limitación en el tiempo de ensayos clínicos con nuevos fármacos en pediatría, por otra parte al igual que en la oncología del adulto el tratamiento de la enfermedad avanzada y metastásica hoy por hoy sigue siendo la piedra de toque sobre todo en los tumores sólidos que provoca un denodado esfuerzo tanto médico como económico, el cual no siempre va seguido de los resultados esperados.  Los conceptos de dosis-respuesta puestos de manifiesto en los tumores líquidos, no son igualmente extrapolables a los tumores sólidos.  El desarrollo de las terapias intensivas con soporte de TMO o más recientemente con el apoyo de células progenitoras de sangre periférica o sangre de cordón, han permitido seguir explorando la eficacia de tales aproximaciones.

Un futuro apasionante se abre ante nosotros en el final de este siglo y el oncólogo pediatra debe de hallarse preparado para afrontar el reto que supone el participar de forma activa en la consecución de la mejora de la supervivencia y calidad de vida de nuestros pacientes.

Bibliografía .-

1.- W.M.Crist.Larry E.Kun Common solid tumors of childhood. N Engl J Med 1991;7:461-471
2.- Farber S. Chemotherapy in the treatment of leukemia and Wilm’s tumor. JAMA 1996;198:
826-836
3.- Russell  NH. Hunter  AE. Peripheral blood stem-cells gor allogeneic transplantation. Bone marrow transplant 1994; 13 : 353-357.
4.- Gallego S, Sánchez de Toledo J, Martínez Ibález V, Moraga F, Iglesias J, Ruíz C, Allende E.
Non Hodgkin Lymphoma after liver transplantation: response to chemotherapy. Med Ped Oncol 1996; 27: 156-159.
5.- Malkin D, Li FP, Strong LC, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndreme of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms.  Science 1990; 250 : 1233-1238.
6.- Ambros IM et al.MIC2 is specific marker for Ewing’s sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors. Cancer 1991; 67 : 1886-1883.
7.- Cavazzana AO. Misser  JS  Jefferson  J Triche   TJ, Experimental evidence for a neural origin of Ewing’s sarcoma of bone.  Am J  Pathol 1987; 127 : 507-518.
8.- S Gallego.  Tratamiento antiemético en pacientes sometidos a quimioterapia.  Ann Esp Ped 1996; supl 81: 28-30.
9.- Madero L, Muñoz A, Díaz de Heredia C  y cols.  G-CSF after autologous bone marrow transplantation for malignant diseases in Children.  Bone Marrox Transplant 1995; 15 : 349-351.
10.- Kunudson AG, Strong LC.  Mutation and cancer : a model for Wilm’s tumor of the kidney.
J. Natl Cancer Inst 1972; 48: 313-324.
11.- McDowell H.Multidrug resistance gene transcript level and P-glycoprotein expression in paediatric malignant mesenchymal tumours.  Anticancer Rese 1993, 13 : 1863-1866.